Registro aqui meus estudos, análises e visões (além de opiniões e ensinamentos dos mestres) desde minha Residência em Urologia no Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia, em Salvador, até os dias de hoje.
Em maio de 2018 resolvi abrir o blog ao público pois achei que seria muito satisfatório e agregador saber as opiniões dos colegas e amigos. Peço que participem. Procurarei mantê-los motivados! :)
Inscreva seu e-mail e receba as atualizações.
Essa foi a conclusão desse estudo realizado no ICESP/Brasil, publicado em Nov/2020 na European Urology.
*Design retirado do instagram @dr.leandrofrarlley
Os autores fizeram prostatectomia radical em 300 homens com câncer de Próstata (CaP), randomizando-os para receber:
𝗔) 𝗟𝗶𝗻𝗳𝗮𝗱𝗲𝗻𝗲𝗰𝘁𝗼𝗺𝗶𝗮 𝗘𝘀𝘁𝗲𝗻𝗱𝗶𝗱𝗮 - 𝗟𝗡𝗗𝗘
ou
𝗕) 𝗟𝗶𝗻𝗳𝗮𝗱𝗲𝗻𝗲𝗰𝘁𝗼𝗺𝗶𝗮 𝗟𝗶𝗺𝗶𝘁𝗮𝗱𝗮 - 𝗟𝗡𝗗𝗟.
*Design retirado do instagram @dr.leandrofrarlley
As premissas eram que, em uma mediana de 5 anos, haveria 65% de falha bioquímica no grupo LNDL e que haveria redução de pelo menos 15% na falha do grupo LNDE.
Durante o seguimento tiveram alguns cross-overs, mas não significativos, de maneira que a análise por intenção de tratar e a por protocolo não diferiram.
𝗥𝗘𝗦𝗨𝗟𝗧𝗔𝗗𝗢𝗦:
✅ LNDE possibilitou a retirada de mais linfonodos, consequentemente melhor estadiamento, como esperado.
❌ Não houve diferença na sobrevida livre de falha bioquímica.
❌ Não houve diferença na sobrevida livre de metástase.
❌ Não houveram mortes por CaP, não sendo possível analisar esse desfecho.
*Design retirado do instagram @dr.leandrofrarlley
Podemos dizer que, de modo geral, pelo menos no curto prazo, a LDNE não impacta a recorrência. Seria diferente em pacientes de mais alto risco?
👤 𝗖𝗢𝗠𝗘𝗡𝗧𝗔́𝗥𝗜𝗢:
Nas últimas décadas, a comunidade urológica dispensou esforços para demonstrar o papel da LNDE no controle da recidiva do CaP.
A espectativa é que a LNDE melhore as taxas de recidiva bioquímica (usada no CaP como desfecho intermediário para marcar redução futura de metástase e morte - há críticas em relação a isso).
Até onde sabemos, esse é o único RCT publicado no tema.
Pontos que posso destacar para explicar o resultado negativo:
1️⃣ 𝗖𝘂𝗿𝘁𝗼 𝘁𝗲𝗺𝗽𝗼 𝗱𝗲 𝘀𝗲𝗴𝘂𝗶𝗺𝗲𝗻𝘁𝗼 (𝗺𝗲𝗱𝗶𝗮𝗻𝗮 𝟱 𝗮𝗻𝗼𝘀)
De modo geral, o efeito de uma intervenção sob o comportamento do Câncer de Próstata é visto a partir de 10 anos.
2️⃣ 𝗣𝗼𝘂𝗰𝗼𝘀 𝗗𝗲𝘀𝗳𝗲𝗰𝗵𝗼𝘀
A premissa para cálculo do tamanho amostral era de 65% de falha bioquímica no grupo controle. Em 5 anos só foram 60%, o que pode ter diminuído, em alguma medida, o poder do estudo.
3️⃣ 𝗩𝗶𝗲́𝘀 𝗻𝗮 𝗜𝗻𝘁𝗲𝗿𝘃𝗲𝗻𝗰̧𝗮̃𝗼
Embora padronizada, as cirurgias foram realizadas por cirurgiões diferentes, o que poderia reduzir sua eficácia. Esse é um viés que considero menor e até “benéfico”, já que a técnica precisa ser reprodutível na vida real.
4️⃣ 𝗧𝗮𝗺𝗮𝗻𝗵𝗼 𝗱𝗼 𝗲𝗳𝗲𝗶𝘁𝗼 𝗰𝗼𝗻𝘀𝗶𝗱𝗲𝗿𝗮𝗱𝗼 (𝟭𝟱%)
A diferença considerada está em sintonia com as meta-análises de estudos não randomizados sobre o tema. Os autores podem ter optado por não quererem encontrar diferenças menores, pois inviabilizaria a pesquisa pelo grande tamanho amostral necessário. E efeitos menores poderiam não ter relevância clínica.
Mas, na real, talvez 15% de diferença seja muito maior do que a LNDE pode oferecer.
💡UMA ESPERANÇA
A análise exploratória mostrou efeito positivo da LNDE em pacientes de mais alto risco (ISUP 3-5).
*Design retirado do instagram @dr.leandrofrarlley
Pacientes de mais alto risco tem mais N+ e seriam mais beneficiados com LNDE. Numa analise coletiva (como são os estudos), fazer LNDE em pacientes de baixo risco “diluiria” o efeito da intervenção, ja que esses pacientes seriam sabidamente N-. No estudo, 80% eram ISUP 1-2.
Esse dado é um gerador de hipótese. Devemos aguardar um RCT com pacientes de alto risco.
⚕️𝗡𝗔 𝗣𝗥𝗔́𝗧𝗜𝗖𝗔:
As sociedades urológicas ja recomendam a linfadenectomia estendida para pacientes de risco intermediário e alto.
O argumento para essa recomendação é a maior acurácia no estadiamento nodal, que nos guiará na melhor tomada de decisão. Entretanto, ainda não podemos falar em melhores taxas de recidiva.
•
E vc, o que achou do trabalho? Concorda com as recomendações das sociedades? Deixe nos comentários.
Referência:
Lestingi JFP, Guglielmetti GB, Trinh Q-D, et al. Extended versus limited pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy for intermediate- and high-risk prostate cancer: early oncological outcomes from a randomized phase 3 trial. Eur Urol. Published online December 5, 2020. doi:10.1016/j.eururo.2020.11.040
O estudo #CARMENA foi largamente comentado no ASCO 2018 e novamente abordado pelo Dr. Wilson Busato no último número do #BODAU, de maneira que acredito merecer algumas considerações.
CARMENA avaliou a não-inferioridade do Sunitinibe sozinho contra o combinado Nefrectomia Citorredutora + Sunitinibe em pacientes com CCR metastático e encontrou tendência de MELHOR SOBREVIDA ESPECÍFICA NO GRUPO SUNITINIBE APENAS.
O estudo foi apresentado por um urologista e foi encarado como um "tiro no próprio pé". Interessante.
Essa celeuma reaparece como um "dejavu" da antiga discussão na época da imunoterapia, que foi encerrada com os dois RCTs nível 1 no início dos anos 2000 (EORTC 30957 e o RTOG 8949), mostrando benefício da combinação de IL-2 com citorredução cirúrgica.
Mas vamos aos pontos.
❌CARMENA não conseguiu arrolar a quantidade de participantes planejada a priori. O estudo precisou ser estendido e, mesmo assim, so arrolou 78% do previsto, maior parte (>40%) de prognóstico pobre.
❌A sobrevida global do grupo SUNITINIBE foi de 18 meses, o que é consideravelmente baixa se compararmos às sobrevidas de 26 e 21 meses de outros dois RCTs contendo um grupo sunitinibe. Isso mostra que CARMENA conteve poucos pacientes de prognóstico favorável (subgrupo de maior benefício da citorredução).
❌O PONTO QUE CONSIDERO MAIS IMPORTANTE:
Dos 226 pacientes do grupo da Citorredução + Sunitinibe, 18% não receberam a droga e 7% não receberam a cirurgia. Ou seja, 25% (1 em 4) dos pacientes não receberam o tratamento proposto ao grupo. Ja no grupo Sunitinibe (n= 224), 5% não receberam a droga e 17% receberam nefrectomia.
Portanto, esse alto índice de contaminação e crossing-over, somados à provável falta de poder e ao viés de seleção na direção de pacientes mais graves, podem ter sido decisivos no resultado final da análise por intenção de tratar.
Em resumo, CARMENA não trouxe quase nada de novo. Não creio que a prática mude. Continuaremos oferencendo a Nefrectomia Citorredutora a pacientes de riscos mais favoráveis (com base nos modelos MSKCC 2002, Clevelan Clinic 2007 e IMDC 2017). A questão que permanece é: qual o melhor momento para a cirurgia? Antes ou após a terapia-alvo?
Os resultados do estudo #SURTIME (EORTC 30073) devem ser divulgados em breve.
Após receber um diagnóstico ou decidir realizar uma
cirurgia, todos os pacientes compartilham uma dúvida comum e fazem a si mesmos
uma simples pergunta:
Como escolher meu cirurgião?
É uma pergunta direta, cuja resposta não é tão simples
quanto parece e até médicos, que possuem vivência e relação profissional entre
as especialidades, ficam confusos diante tomada de decisão quando eles próprios são
os pacientes.
Ano passado, Aggarwal e outros autores publicaram um
estudo na European Urology, onde analisaram dados administrativos de saúde do
sistema inglês de 19.256 pacientes operados por câncer de próstata entre 2010 e
2014. Eles demonstraram que pelo menos 30% dos pacientes saíam de suas
localidade (onde tinham hospitais e médicos capacitados em prostatectomia
radical) para realizarem a operação em centros nacionais de referência. Foi
significativamente mais provável que pacientes procurassem centros com cirurgia
robótica (OR= 1,42; p<0,001) e urologistas conhecidos na mídia (OR= 2,18;
p<0,001) mesmo que para isso tivessem de viajar longas distâncias
compatíveis com percurso de até 12 horas. Proporcionalmente, é como se no
Brasil o indivíduo saísse de Ibipitanga-Ba e viajasse para São Paulo, ignorando
centros regionais como Vitória da Conquista, Guanambi, Caetité e Barreiras ou centros estaduais como Salvador (e isso acontece na realidade! J).
Estamos em tempos nos quais o empirismo científico é tido
como uma espécie de navalha de Occam. As melhores decisões médicas são aquelas
tomadas com base em evidências de qualidade, ensaios clínicos ou grandes
coortes. Mas, aparentemente, esse não é o caso quando o próprio médico ou o
hospital são os objetos de escolha.
Tradicionalmente, a reputação do cirurgião e/ou do centro
de tratamento que lhe dá suporte são os fatores de maior peso quando um paciente
tem a oportunidade de escolher o seu médico. Escolhemos nossos médicos mais
baseados em indicação ou fama do que em boas evidências empíricas. Isso parece
claro quando lemos o trabalho de Ziemba et al, 2017 publicado no JAMA.
Em pesquisa de opinião com quase 25.000 pessoas nos EUA,
mais de 50% dos entrevistados revelaram que escolhem seus cirurgiões levando em conta
se atendem seu convênio ou não. Justificativas como “indicação do
médico da unidade básica”, “reputação do cirurgião” e “reputação do hospital”
ficaram em segundo, terceiro e quarto lugar com 44%, 38% e 28%,
respectivamente. O questionário permitia múltiplas respostas. Apenas cerca de
7% responderam que decidem após pesquisar sobre o médico ou a unidade de saúde
em sites, por exemplo.
Parece claro que a escolha do cirurgião é baseada em
qualquer coisa, menos em evidência empírica. Isso pode não parecer um problema
para muitos, mas se considerarmos que o marketing pessoal e a autopromoção
estão hoje cada dia mais presentes no meio médico, o problema se torna maior.
Convido o caro leitor para uma breve digressão:
Muitos são os fatores que parecem influenciar os
pacientes e familiares na escolha do cirurgião. Para ser didático, vou
agrupá-los em quatro:
Fatores relacionados ao cirurgião;
Fatores relacionados ao hospital ou clínica;
Fatores relacionados ao custo;
Fatores relacionados ao paciente/familiares;
Fatores relacionados ao cirurgião
Não há dúvida de que a reputação do cirurgião é um dos
principais fatores (se não o principal) que levam o paciente a procura-lo, como
demonstraram os estudos. O tempo de profissão, a fama, a atuação acadêmica e a
propaganda boca-a-boca positiva são os atributos relacionados.
Entretanto, não podemos esquecer que, principalmente nos
dias de hoje, as manobras de marketing profissional e a excessiva auto-valorização
nas mídias sociais têm influenciado bastante a percepção e a tomada de decisão
por parte do paciente. Será que aparecer na mídia é realmente uma boa evidência
de qualidade nos cuidados e de bons resultados?
Fatores relacionados ao hospital ou clínica
O estudo de Aggarwal nos dá uma boa idéia do que acontece em sistemas nos quais o paciente tem a liberdade de escolher onde operar. É
importante deixar claro que me refiro a sistemas públicos onde os mais
variados níveis de atenção costumam funcionar.
No caso da prostatectomia radical, 33,5% dos pacientes
driblam o hospital mais próximo de sua casa para procurar um centro nacional.
Cerca de 12% deixam para trás três hospitais habilitados mais pertos para
acessarem um grande centro e 6,5% ignoram até 5 hospitais.
Os fatores relacionados a essa diáspora de doentes são
principalmente a busca e a crença em novas tecnologias (presença de centros com
robô) e a reputação das unidades com a presença de cirurgiões famosos.
O principal determinante de escolha do hospital/clínica
foi sua reputação na mídia (OR= 2,18; IC95% 2,05-2,31) à frente de características como ser uma unidade universitária (OR= 1,09; IC95% 1,05-1,15) ou possuir robôs (OR= 1,42; IC95%
1,33-1,52).
Aparentemente, a propaganda continua sendo a alma do
negócio! J
Custo
Apresar de intuitivo, os
estudos não mostram dados diretos de custo. No entanto, podemos ter uma noção de
sua importância quando pouco mais de 50% dos entrevistados no estudo
de Ziemba consideraram a aceitação do convênio como o primeiro critério de avaliação na tomada de decisão para escolha de seu urologista.
Fatores relacionados ao paciente/familiares
Independente dos fatores já citados, os pacientes possuem
inerentemente crenças e preferências. A idade do paciente parece ser um fator
importante. Aggarwal et al., demonstraram que paciente mais jovens buscam
centros mais famosos e mais distantes de suas residências. O jovem pode estar
mais antenado e pode ser mais propício a buscar locais com maior recurso
tecnológico. Aparentemente o paciente mais jovem é também o mais influenciado
pelo marketing.
A crença de que a tecnologia está sempre à frente (como o
robô na prostatectomia radical) e o apelo do marketing associado a essas
inovações, quase sempre ofuscam a realidade das evidências relacionadas. A
tomada de decisão fica mais a cargo da propaganda e do boca-boca do que
propriamente da evidência empírica de vantagem. Basta olharmos para o
comparativo entre prostatectomia radical robótica e aberta. Possuem os mesmos
desfechos, porém com custos diametralmente opostos, e, ainda assim, a influência
do marketing pode induzir o paciente a acreditar que optar pela robótica é evidentemente melhor.
Então, qual evidência usar?
Hoje, lidamos com pacientes cada vez mais exigentes e que
procuram conciliar custo com qualidade de cuidado. Essa é a tendência de toda
atividade inserida no mercado e não é diferente na medicina.
Estamos passando rapidamente daquilo que outrora era uma
relação primariamente humana entre médico e paciente para uma relação primariamente
profissional de prestação de serviço. Propaganda, apelo de marketing, aparição
em radio e TV, redes sociais... Estamos cada vez mais regulados pelo concorrido
mercado e pelo marketing. Não estamos acostumados a lidar com isso. Bom, talvez
sim, se você for um cirurgião plástico! J
A ideia de oferecer ao paciente uma ferramenta confiável
para escolha de seu médico pode ser nossa principal arma contra charlatões e
mercantilizadores da relação médico-paciente. Ao adicionar transparência na
equação de tomada de decisão, através da publicação de indicadores de qualidade
de assistência de cada profissional e de cada hospital, o paciente poderá ter
uma melhor avaliação do custo-efetividade por hospital e por cirurgião, e poderá guiar melhor sua tomada de decisão.
Acredito que essa transparência na relação
médico-paciente seja o ponto final da medicina baseada em evidência. Um caminho
inexorável, o melhor a seguir! Nosso modelo
científico assim determina.
Mas, nem tudo são flores!
Não sabemos ao certo como medir de forma justa os
indicadores de qualidade de assistência e como relatar as taxas de complicações
operatórias. Não há dúvida de que ferramentas estatísticas com correção para
fatores confundidores como idade do paciente, IMC, comorbidades e gravidade da
doença operada deverão ser rigorosamente aplicadas.
Alguns sites internacionais não oficiais, como o ProPublica, disponibilizam informações de cirurgiões de várias especialidades e de alguns hospitais para o público geral. Esses sites utilizam metodologias questionáveis
e são, talvez, até piores do que nada! L
Existem projetos bem elaborados e comprometidos com a responsabilidade
ética que disponibilizam ao público dados empíricos corrigidos para possíveis confundidores.
Na urologia temos o AQUA (AUA Quality Registry) dos EUA, o projeto do TheBritish Association of Urological Surgeons e o National Prostate Cancer Audit, também do Reino Unido, mas voltado apenas para dados de prostatectomia radical. Infelizmente, até
onde sei, ainda não temos ferramentas como essas no Brasil.
Veja abaixo a interface dos dados de um cirurgião no The
British Association of Urological Surgeons. *Domínio Público
Com ferramentas desse tipo, pacientes poderão comparar os
resultados e complicações de cirurgiões e hospitais com médias regionais,
nacionais e internacionais, aumentando a racionalidade e a evidência de sua
tomada de decisão.
Epílogo...
A transparência sempre foi
importante no ambiente médico. Ela nos coloca como pessoas tratando de pessoas,
põe nossos pés no chão. Redireciona-nos para a real natureza do conhecimento médico-científico,
a natureza probabilística. Coloca o paciente como corresponsável pela tomada de
decisão e clarifica a real proposta da medicina curativa: oferecer tratamentos
e não propriamente a cura.
No caso específico desse
ensaio, as ferramentas de transparência e tomada de decisão para escolha do
cirurgião e do hospital, ajudarão a combater o charlatanismo e a propaganda
enganosa. Adicionalmente, médicos de unidade básica poderão direcionar seus
pacientes a cirurgiões e hospitais mais próximos de suas residências com base
em evidência de qualidade. É o nosso
futuro e é bom que assim seja! Bom para nós médicos, cirurgiões e pacientes. Bom
para o sistema como um todo.
Referências:
Ziemba JB et al. Consumer Preferences
and Online Comparison Tools
Used to Select a Surgeon –
Research Letter. JAMA Surgery. Published online January 4, 2017
Aggarwal A, et al.
Determinants of Patient Mobility for Prostate Cancer Surgery: A Populationbased
Study of Choice and Competition. Eur Urol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.07.013
Curso de Primavera sobre Vies Cognitivo aplicado a Big Data
Washington University, EUA entre 2017-2018.
Will Rogers (1879 - 1935)
foi um humorista e colunista americano da cidade de Oklahoma. Em um de seus
ensaios, ele escreveu a seguinte frase:
“When the Okies left Oklahoma and moved to California,
they raised the average intelligence level in both states.”
Para Rogers, seus conterrâneos eram muito
mais inteligentes que seus patriotas do litoral oeste, e apenas os menos
inteligentes mudavam para fora da cidade procurando morar perto da praia. Essa
migração resultava em um interessante efeito: a média de inteligência aumentava
no estado de Oklahoma e também aumentava na Califórnia.
Utilizando o R, criei duas amostras aleatórias
de n=100 com distribuição normal de médias 120 para o QI da população de
Oklahoma e 95 para a Californiana. Considerei desvio-padrão de 20 para ambas.
Os dados são fictícios (claro! J).
Vamos à figura:
O primeiro histograma representa a
distribuição dos QIs da amostra de pessoas da Califórnia e o segundo de
Oklahoma. A linha “a” está marcando a média da Califórnia e a “b” a média de
Oklahoma.
Observar que o QI médio de Oklahoma está
acima do da Califórnia. A seta grande escura mostra o movimento migratório de
pessoas abaixo da média de QI (em Oklahoma) para Califórnia. Essas pessoas, na
verdade, estão acima da média da Califórnia.
Como resultado, o movimento de saída de
elementos à esquerda (abaixo) da média de um conjunto, elevará essa média. E a
entrada de elementos à direita (acima) da média acabará também por elevar a
média do outro conjunto.
Esse é um fenômeno estatístico bastante comum
no meio médico, onde utilizamos pontos-de-corte variáveis (e mutáveis com o
tempo) quando classificamos as doenças.
Para quem ainda não pegou a ideia, vou
representa-la com um conjunto numérico menor e um pouco extremo.
A= {2, 3, 5, 6, 70}, Média= 17,2
B= {1800, 1900, 2000, 2010}, Média= 1927,5
O elemento 1800 está abaixo da média em B, mas
está acima da média do conjunto A. Vejamos o que acontece quando o elemento
1800 de B migra para A.
A= {2, 3, 5, 6, 70, 1800}, Média= 314,33
B= {1900, 2000, 2010}, Média= 1970
A média aritmética de ambos os conjuntos
aumenta. Este é o fenômeno de Will Rogers! Não sei se Rogers tinha consciência
do substrato matemático por trás de sua frase, mas o fenômeno ganhou seu nome
entre os estatísticos.
Para que o fenômeno de Will Rogers seja
possível, duas condições devem ser aceitas simultaneamente:
- O elemento migratório deve estar abaixo da
média do conjunto de origem;
- O elemento migratório deve estar acima da
média do conjunto de destino;
Em outras palavras, o elemento migratório
deve estar entre as médias, abaixo da média do conjunto de origem e
acima da média do conjunto de destino. Isso implica dizer que a média do
conjunto de origem deve ser maior que a média do conjunto de destino.
E a linfadenectomia?... 👀
Atualmente, um dos temas mais quentes da
uro-oncologia é se a linfadenectomia durante a prostatectomia radical para
tratamento curativo do câncer de risco intermediário ou alto melhora os
resultados de mortalidade.
Via de regra, temos 4 possibilidades de
condução nodal durante a realização da prostatectomia radical:
- Realizar linfadenectomia padrão
(obturatória e ilíaca externa)
- Ou realizar linfadenectomia estendida
(obturatória, ilíacas externa, interna e comum e pré-sacral).
A revisão sistemática mais extensa e atual
que temos a respeito é a de Fossati et al., 2017. Foram 66 estudos somando
275.269 pacientes, incluindo 3 RCTs (1 com relato de desfechos oncológicos). Em
26 páginas, os autores não evidenciaram benefício oncológico ou funcional
decorrentes da linfadenectomia (qualquer extensão) versus não fazer.
Esse resultado vai de encontro a outra
revisão sistemática (Choo et al., 2017) de 7 estudos retrospectivos que
demonstrou redução de 30% no Hazard para falha bioquímica em benefício
aos pacientes que realizaram linfadenectomia estendida.
Analisando separadamente os trabalhos
disponíveis na literatura, os retrospectivos mostram tendência de benefício da
linfadenectomia associada à sua extensão. Ou seja, quanto mais linfonodos se
retira, maior a probabilidade de benefício na sobrevida livre de recorrência.
Abdollah et al., em 2014, publicaram excelente coorte comparativa, originada de
dados de pacientes de riscos intermediário e alto operados no Hospital San
Raffaele de Milão. Os autores concluíram que ressecar 14 linfonodos ou mais
reduz significativamente a mortalidade por câncer depois de 20-30 meses de
seguimento, independentemente dos linfonodos serem positivos ou negativos.
Entretanto, a presença de mais de 2 linfonodos positivos foi preditor
independente de mal prognóstico.
Esse é um estudo chave sobre a
linfadenectomia estendida. O ponto de corte de 14 linfonodos hoje é admitido
como critério de acurácia no estadiamento nodal.
Outras séries publicadas (CaPSURE, Cleveland
Clinic, Suíça e SEER) mostraram resultados heterogêneos.
Berglund et al., 2007 com dados do
CaPSURE não evidenciaram benefício da linfadenectomia limitada em comparação à
não-linfadenectomia no desfecho de falha bioquímica em 5 anos.
Weight et al., 2008 publicaram dados da
Cleveland Clinic não evidenciando efeito da linfadenectomia na sobrevida livre
de recorrência. Porém os pacientes eram de baixo risco.
O estudo de Joslyn et al., 2006 (dados
do SEER) mostrou correlação positiva entre número de linfonodos retirados e
sobrevida livre de recorrência clínica. E Yuh et al., 2015 demonstraram
que a linfadenectomia estendida melhora o desfecho de sobrevida livre de
recorrência bioquímica em pacientes de risco intermediário.
É interessante notar que nenhum desses
estudos pode descartar com confiança vieses de seleção decorrentes do fenômeno
de Will Rogers.
O raciocínio é direto: quanto mais linfonodos
retiramos, melhor estratificamos o risco dos pacientes e melhor identificamos
os grupos com melhores e piores prognósticos.
Sabemos que se o paciente tem linfonodo positivo seu risco de falha terapêutica e recorrência tumoral estará aumentado (lembrar dos estudos de
Messing, 1999, 2006; Touijier, 2014, 2017; Abdollah 2014, 2018; entre outros).
Daí, ao estender a linfadenectomia, ampliamos o número de linfonodos retirados
e aumentamos nossa acurácia em identificar pacientes verdadeiramente N-, "N
poucos+" e "N muitos+".
A ilustração a seguir ajuda a entender:
Teremos três populações pós-tratamento: a azul de pacientes
nodos negativos na peça cirúrgica (pN-), a amarela com poucos nodos positivos
(pN poucos+) e a vermelha com muitos nodos positivos (pN muitos+).
Historicamente, os pacientes pN- apresentam
melhores resultados de sobrevida quando comparados aos demais grupos. A
linfadenectomia limitada (ou padrão) foi realizada ao longo dos anos como gold-standard
of care. Como a extensão dos nodos retirados era limitada, é bem possível
que muitos pacientes N+ tenham sido classificados erroneamente como N-,
simplesmente por não terem seus linfonodos positivos retirados durante a
cirurgia.
O que acontece com a linfadenectomia
estendida é que estamos melhorando nossa ferramenta classificatória. Ao retirar
mais linfonodos, aumentamos a acurácia diagnóstica e selecionamos melhor os
pacientes em cada grupo.
Assim, ao terem mais linfonodos retirados,
pacientes semelhantes ao grupo histórico azul, que outrora seriam classificados
como pN-, teriam mais probabilidade de serem reestadiados para os grupos
amarelo ou vermelho (conforme o movimento das setas 1 e 2).
É provável que indivíduos com sobrevida
abaixo da média em cada grupo tenham maior probabilidade de serem
verdadeiramente N+, mas não diagnosticados pela linfadenectomia padrão. Com a
linfadenectomia estendida, temos uma maior amostragem nodal e,
consequentemente, maior confiabilidade em dizer se esse paciente é
verdadeiramente N+ ou N- e qual sua densidade nodal positiva.
Portanto, o efeito da linfadenectomia
estendida seria o de promover uma verdadeira migração de sujeitos de menor
densidade nodal positiva (ou seja, de menor risco, outrora classificados como
pN- devido a inacurácia diagnóstica) para os grupos históricos de maior risco, diluindo o
risco desses últimos e “purificando” a amostra do grupo pN-, o que levaria a impressão de aumentando da sobrevida
média de ambos, origem e destino (seta 1).
Isso é bem ilustrado pelo estudo de Joslyn et
al., 2006 com dados do SEER. A análise retrospectiva mostrou que pacientes
que tiveram 10 ou mais linfonodos negativos removidos tiveram maior sobrevida
livre de recorrência. Na verdade, a remoção de muitos linfonodos negativos serviu
como ferramenta de alta acurácia seletiva de um grupo de melhor prognóstico.
Em relação ao número de nodos positivos, o
raciocínio é o mesmo. Maior extensão da linfadenectomia aumenta a chance de
retirar mais linfonodo positivo levando a uma migração de pacientes de grupos
historicamente de melhor prognóstico para grupos de pior prognóstico (seta 2).
O efeito se torna ainda pior se considerarmos que no estadiamento TNM do câncer de próstata, só temos dois níveis, N0 e N1, com o N1 correspondendo a qualquer quantidade de N+. Mesmo a mais recente edição do AJCC e UICC publicada no início do ano (8a Edição, 2018) trás uma subcategoria pNmi (micrometástase), mas não faz menção ao número de linfonodos positivos.
Anulando o Fenômeno de Will Rogers
Uma forma de reduzir o viés causado pelo
fenômeno de Will Rogers é utilizar a densidade de linfonodos positivos (N+/Total)
como variável independente contínua em um modelo de Cox por exemplo.
Infelizmente os estudos tem dicotomizado essa variável para definir grupos de
maior risco como visto em Abdollah et al., 2014.
A melhor forma de lidar com o viés de seleção
promovido por esse fenômeno é (adivinhe... ele mesmo! 😊) o Ensaio Clínico
Randomizado (RCT). No RCT, os fatores de confusão são randomicamente distribuídos
entre os grupos. Pacientes N-, poucos N+ e muitos N+ serão semelhantemente
distribuídos entre os grupos antes do tratamento, ainda na baseline no início do estudo. A única
característica distinta entre os grupos seria o próprio tratamento, ou seja, a extensão
da linfadenectomia. Qualquer diferença na sobrevida seria então em decorrência
dessa característica.
O único estudo randomizado disponível com
resultados oncológicos de 1 ano é o de Lestingi et al., 2015 conduzido em São
Paulo com fundos da FAPESP. Esse estudo falhou em demonstrar ganho de sobrevida
livre de recorrência bioquímica após linfadenectomia estendida versus limitada.
Entretando, o seguimento é de apenas 1 ano e o estudo ainda está em andamento. Lembrar que, de acordo com os dados retrospectivos, seriam
necessários de 20-30 meses para observarmos diferença entre os grupos. J
Em 2014, um grupo chinês publicou um estudo
prospectivo com resultado favorável à linfadenectomia. Pouco tempo depois esse
estudo foi removido da literatura pela Elsevier por terem descoberto que o
autor principal falsificara parte dos dados.
Muito ainda se tem a esperar da
linfadenectomia. O que sabemos atualmente é que ela é uma ótima ferramenta
estadiadora com grande utilidade para selecionar pacientes para tratamentos
complementares como hormonio-terapia e radioterapia, mas, até o momento, carece da demonstração de efeito benéfico intrínseco. Podemos dizer que a linfadenectomia estendida
teria então um benefício indireto na sobrevida ao otimizar o estadiamento nodal
e consequentemente auxiliar na indicação de terapias complementares que,
comprovadamente, melhoram os desfechos.
Referências:
Lestingi,
et al. Extended Vs Limited Pelvic Lymphadenectomy During
Radical Prostatectomy For Intermediate And High risk Prostate Cancer: A
Prospective Randomized Trial. The Journal Of Urology. Vol. 193, No. 4s,
Supplement, Monday, May 18, 2015. Abstract em https://www.jurology.com/article/S0022-5347(15)02876-1/pdf
Choo
MS, et al.Extended
versus Standard Pelvic Lymph Node Dissection in Radical Prostatectomy on
Oncological and Functional Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Ann Surg Oncol. 2017
Jul;24(7):2047-2054. doi: 10.1245/s10434-017-5822-6.
Fossati
N, et al. The
Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During Radical
Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2017 Jul;72(1):84-109. doi: 10.1016/j.eururo.2016.12.003
Abdollah
F, et al.
More Extensive Pelvic Lymph Node Dissection Improves Survival in Patients with
Node-positive Prostate Cancer. EUROPEAN UROLOGY 6 7 (2 01 5 ) 2 1 2 – 2 1 9. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.05.011
Berglund RK, et al. Limited Pelvic Lymph Node Dissection at the Time of Radical
Prostatectomy Does Not Affect 5-Year Failure Rates for Low, Intermediate and
High Risk Prostate Cancer: Results From CaPSURE. THE JOURNAL OF UROLOGY. Vol. 177,
526-530, February 2007. DOI:10.1016/j.juro.2006.09.053
Joslyn
Sa, Et Al.
Impact Of Extent Of Lymphadenectomy On Survival After Radical Prostatectomy For
Prostate Cancer. Urology 68: 121–125,
2006. Doi:10.1016/J.Urology.2006.01.055
Weight
Cj, Et Al.
Limited Pelvic Lymph Node Dissection Does Not Improve Biochemical Relapse-Free
Survival At 10 Years After Radical Prostatectomy In Patients With Low-Risk
Prostate Cancer. Urology 71: 141–145, 2008. Doi:10.1016/J.Urology.2007.08.027
Yuh B,
Et Al.
Reduction In Early Biochemical Recurrence Intermediate Risk Patients Undergoing
Robotassisted Extended Pelvic Lymphadenectomy For Prostate Cancer. The Journal
Of Urology. Vol. 193, No. 4s, Supplement, Tuesday, May 19, 2015.
quando o diagnóstico ocorre a partir dos 60 anos..."
Ensaio originalmente escrito por mim em fev/2015 Atualizado em abr/2018 Leandro Frarlley
Saiu em dezembro de 2014 no The Lancet a atualização de 13 anos do ERSPC (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer). O tema não poderia ser mais controverso: oscreening populacional do câncer de próstata. Argumentadores favoráveis ao rastreamento tomam esse grande estudo como base, enquanto os contrários utilizam o estudo americano do PLCO e as recomendações da USPSTF. Tentarei fazer em breve um ensaio comparativo desses dois trabalhos, mas por hora concentremo-nos aqui. Agora, com 13 anos de seguimento do ERSPC, o benefício do screening populacional para câncer de próstata com PSA e toque retal se mostra bem mais evidente do que nas publicações anteriores. Recapitulando para quem não tem os dados anteriores na memória: em 9 anos de seguimento, o ERSPC não havia demonstrado redução efetiva de mortalidade câncer específica com o rastreamento (HR 0,85 com IC95% 0,7-1,03). Entretanto, após 11 anos as curvas de mortalidade acumulada se afastaram mostrando redução importante do hazard de morte no grupo screening (HR 0,78 com IC95% 0,66-0,91).
ERSPC - Mortalidade Cumulativa Por Câncer nos Grupos Controle e Screening
Tradicionalmente, o tratamento do câncer de próstata apresenta benefício após 10 anos de seguimento, já que o tumor é de lento crescimento, demandando tempo para se tornar metastático e levar à morte. Antes de 10 anos, esses estudos não possuem desfechos suficientes para alcançar poder necessário à demonstração de redução de mortalidade no grupo triado. O ERSPC reproduziu bem esse conceito. Somente após 10 anos de seguimento é que houve afastamento das curvas com diferença significativa na mortalidade a favor do grupo screening. Esta última análise, de 13 anos, corrobora essa linha de pensamento. O Hazard Ratio do grupo screening em relação ao controle foi de 0,79 (IC 95% 0,69-0,91), isto é, redução relativa de 21% no risco de morte por câncer de próstata. Análise de subgrupo mostrou que a população que mais contribuiu para essa redução de risco foi a de pacientes entre 65 e 69 anos de idade no momento do diagnóstico. Grupos de pacientes mais novos não tiveram benefício com o screening. Aguardemos! Sob a ótica da efetividade, o screening teve NNI de 781 (IC 95% 490-1929), ou seja, é preciso triar 781 homens para que evitemos 1 morte por câncer. O NNT foi de 27 (IC 95% 17-66), isto é, para cada 27 pessoas adicionais diagnosticadas e tratadas do câncer, 1 morte é evitada. Deixei os intervalos de confiança de propósito para salientar a imprecisão da estimativa do efeito do rastreamento. De fato, o NNT variou bastante entre os centros europeus, o que pode estar associado aos esquemas de screening utilizados e ao perfil dos participantes em cada país. Não é uma relevância expressiva! Muitos utilizam desses números para argumentar negativamente contra o rastreamento. São 781 convidados ao screening para 1 vida salva. De fato é um número alto, o que desencoraja investimentos em screening populacional. Em adição, não é irrelevante o número de pessoas tratadas desnecessariamente devido ao sobrediagnóstico, sem contar o número de biópsias realizadas sem o devido benefício prático. Um NNT de 27 sugere que pelo menos 27 pessoas são submetidas a um tratamento que não lhes trará benefício algum, mas poderão experimentar seus riscos e sequelas como impotência, incontinência urinária e estenose anastomótica. Mais que conflitantes, os estudos estão longe da perfeição. Um dos maiores pontos negativos, como é o caso do PLCO, é o grau de contaminação do grupo controle. É uma espécie de cross-over onde o grupo controle acaba também realizando screening, o que acaba por reduzir a diferença entre os grupos, como já comentado anteriormente nesse blog (relembre!). Além do mais, a idade de início do screening também é assunto importante.Até o seguimento mediano de 13 anos, a tendência foi de benefício nos homens triados a partir dos 65 anos, momento que deveriam ser diagnosticados e operados. Isso significa economia de 15 a 20 anos livres de possíveis para-efeitos e sequelas relacionados a um tratamento mais precoce se começássemos a triagem aos 55-60 e não aos 40-45 anos como de costume. Mais uma vez o comportamento peculiar do câncer de próstata pode nos permitir diagnosticá-lo mais tardiamente e reduzir o chamado Lead Time (tempo entre o início das rotinas de triagem anual e o momento do diagnóstico - pretendo futuramente revisar a importância desse assunto 😶💭), sem comprometer a mortalidade. Isso equivale dizer que usualmente o câncer de próstata parece trazer prejuízo apenas nas idades mais elevadas (com incomuns exceções). Então por que tratar o indivíduo aos 45 ou 50? Não seria razoável aguardar até os 60 ou 65 e ganhar 10-20 anos livres das possíveis complicações do tratamento? Serão 10-20 anos de melhor qualidade de vida sem os efeitos adversos das terapias e sem aparente piora da mortalidade. Alias, em 10-20 anos pode-se morrer até por outra causa. Então, por que não esperar? Esta é uma pergunta cuja resposta os estudos ainda não trazem adequadamente, mas deixam boas pistas. Está aí o motivo de, cada vez mais, as sociedades urológicas recomendarem o screening em idades mais avançadas e com menor frequência para os indivíduos de baixo risco. Com base nesses dados, ainda acredito que não deveríamos privar nossos pacientes da redução de seus riscos, por menor que sejam, mas também não podemos cair no paradigma da cartucheira, onde fitamos o olhar apenas para o benefício pontual e ignoramos os estragos causados em volta. Se o screening populacional (em massa) com PSA e toque tem seus benefícios questionados (eu particularmente sou um forte questionador), me parece evidente que o screening oportunístico e organizado, individualizado, bem conduzido, por segurança deva continuar sendo feito. Porém (um grande porém!), com o foco na redução de excessos, PSA e toque devem ser apenas o primeiro filtro. Referência:
